Imunoterapie a cílená léčba. Dva hlavní směry, kterými se v současnosti ve výzkumu léčby rakoviny ubírá většina vědeckých týmů po celém světě. V řadě z nich působí či působil i Lorenzo Galluzzi, uznávaný expert v oblasti buněčné biologie a radiační onkologie z Weill Cornell Medical College v New Yorku. „Tradiční metody léčby, jako jsou chirurgie, chemoterapie a radioterapie, stále hrají a budou hrát velkou roli v boji proti rakovině. Současným úkolem je ale vhodně doplnit tyto formy terapie novými cílenými protinádorovými léčivy a imunoterapií,“ říká Galuzzi.

Mohlo by se zdát, že v Americe, kde vědec působí, mají výzkumné týmy zabývající se onkologickými onemocněními značné zastání. Imunoterapii a další moderní léčbu si totiž jako „pilíř zdravotnického programu“ vytyčil prezident Joe Biden. Ve skutečnosti je to ale trochu jinak. „Financování vědy v USA na tom bohužel není tak dobře jako v minulosti. To je patrné zejména na problémech s financováním akademické vědy, se kterými se dost potýkáme,“ podotýká vědec.

Profesor Klener má pravdu, když říká, že koncept imunoterapie jako přístup k léčbě rakoviny byl poprvé představen již velmi dávno, konkrétně v 19. století v práci Williama B. Coleyho. Od té doby bylo víceméně sporadicky zkoumáno několik imunoterapeutických léčebných přístupů. Nicméně stále neexistoval jasný důkaz, zda imunoterapie přináší pacientům jasný a trvalý benefit. Kromě toho bylo v minulosti zjištěno, že správně fungující imunitní systém konkrétního jedince je schopen detekovat cizí elementy, jako jsou viry či bakterie, a reagovat na ně, ale běžně nereaguje na vlastní buňky. To bylo mnohými vědci a lékaři interpretováno jako důvod, proč imunitní systém nevidí nádorové buňky a nereaguje na ně. Dnes se imunoterapie opět dostává do středu zájmu, a to zejména díky výzkumnému úsilí mnoha vědeckých týmů z devadesátých let a počátku 21. století. Výsledky těchto studií prokázaly, že imunitní systém má schopnost nádorové buňky rozpoznat a zničit.

Přesně tak. Současně totiž bylo zjištěno, že nádorové buňky disponují mechanismy, jak se před imunitním systémem zamaskovat, jak uniknout imunitnímu dohledu, a tím i potenciálnímu zničení. Vědci přitom identifikovali možné strategie, jak nádorové buňky pro imunitní systém opět zviditelnit.

Nádorová onemocnění jsou velice heterogenní, zejména v biologických a imunologických vlastnostech, významnou heterogenitu nádorů pozorujeme také mezi jednotlivými pacienty, kteří trpí stejným onemocněním. Jako příklad uvedu kolorektální karcinom, kde pozorujeme významnou míru odpovědi na léčbu pomocí takzvaných blokátorů imunitních kontrolních bodů zejména u pacientů, u nichž nefungují opravy poškozené DNA. Naopak jiné formy nádoru tlustého střeva, u nichž fungují opravy poškozené DNA, nereagují na tento typ imunoterapie. Reagují ale velmi dobře na terapeutické přístupy zaměřené na schopnost buněk nádoru podporovat vaskularizaci, tedy prokrvení, a tím vyživování nádorové tkáně. Tento příklad naznačuje, jak klíčová je přesná specifikace nádoru pro následnou volbu účinné terapie. Tyto poznatky také jednoznačně dokumentují význam preklinických a klinických studií, díky nimž jsme schopni párovat specifické vlastnosti nádoru s citlivostí nebo naopak rezistencí vůči cíleným protinádorovým látkám a imunoterapii.

Ano, věřím, že chirurgie, chemoterapie a radioterapie stále hrají a budou hrát velkou roli v boji proti rakovině. Současným úkolem je vhodně doplnit tyto „tradiční“ formy terapie novými cílenými protinádorovými léčivy a imunoterapií. U některých typů nádorových onemocnění už došlo ke změně, kdy konvenční léčba je úspěšně kombinována s inovativními přístupy.

Při přechodu z preklinického (laboratorního) výzkumu do klinického testování narážíme na různé překážky. Některé mohou být poměrně zásadní. Například kvalita preklinických výzkumných dat může být nedostatečná na to, aby přesvědčila lékaře k zahájení studie, která by ale mohla v konečném důsledku vést ke změně léčebné praxe. Další překážkou může být identifikace vhodné skupiny pacientů, u kterých má přípravek šanci na úspěch a na nichž by mohla být studie realizována. Překážkou mohou být i náklady. Velké randomizované studie jsou extrémně nákladné. A v neposlední řadě je tu také etický pohled na věc. Výběr pacientů pro zapojení do studie nového přípravku může být obtížně odůvodnitelný ve chvíli, kdy už existuje schválená léčba přinášející nemocným určitý benefit.

Nádorové buňky se stávají problémem až ve chvíli, kdy jsou schopné skrýt se před imunitním systémem a začít se nekontrolovaně množit. V tu chvíli vytvářejí detekovatelná, zvětšující se ložiska, která v určitém okamžiku iniciují vznik nových vzdálených nádorů, metastáz. Někdy se tak děje už ve velmi časné fázi nemoci. Lokalizované nádory, i pokud uniknou dohledu imunitního systému a stanou se detekovatelnými, lze velmi často chirurgicky odstranit, což jednoznačně zvyšuje šanci na vyléčení pacienta. Mohu uvést konkrétní příklad, který si mnoho lidí vlastně ani neuvědomuje. Nejběžnějším typem nádoru kůže u kavkazské populace (běloši, pozn. red.) je bazaliom, který ale není ani zahrnován ve statistikách. Tento karcinom kůže jen velmi zřídka metastazuje, a tak je dobře léčitelný samotným chirurgickým zákrokem.

Imunitní systém má dva hlavní způsoby, jak rozpoznat nádorové buňky. U obou dochází ke změnám signálních molekul na buněčném povrchu. Zjednodušeně řečeno, každá buňka může umístit na svůj povrch „praporky“ a tyto vlaječky sdělují ostatním buňkám, včetně těch imunitních, zda je vše v pořádku, nebo zda nastal nějaký problém. Například během virových infekcí mohou buňky vystavit speciální vlajky říkající imunitním buňkám, že byly infikovány, a proto je třeba je zabít, aby se zabránilo množení viru a šíření infekce. „Praporky“, které se podílejí na rozpoznávání nádorových buněk, patří do dvou širokých kategorií. První jsou antigenní signály. Díky genetickým mutacím nádorové buňky produkují bílkoviny, které normální, zdravé buňky nevytvářejí, a imunitní systém – konkrétně takzvané T a B buňky – je podle nich může rozpoznat. Těmi druhými jsou stresové signály. To znamená, že v nádorové buňce dochází ke změnám v metabolických i dalších vnitrobuněčných dějích, často spojených se zrychleným dělením buněk. Ty pak bývají rozpoznány jinými imunitními buňkami, takzvanými NK buňkami.

Americký prezident Joe Biden v únoru představil vlastní plán pro boj s rakovinou Cancer Moonshot, o kterém hovořil již dříve ještě coby vicepre- zident Baracka Obamy. Biden se v boji proti rakovině angažuje dlouhodobě. Na karcinom mozku totiž ve 46 letech zemřel jeho syn Beau. foto Profimedia.cz

Rakovina se vyvíjí v kontextu určitého tlaku či stresu v těle, včetně selekčního tlaku ze strany imunitního systému. Nádorové buňky mají tendenci hromadit mutace, které mění jejich vlastnosti. Tyto stresové faktory pak způsobují postup onemocnění. Opět uvedu příklad. Představme si, že v nádorové buňce dojde k mutaci, což je náhodný proces. Díky ní se nádorová buňka stane dobře viditelnou pro imunitní systém, bude zničena a nepředá svůj genom dceřiným buňkám. Naopak pokud nádorová buňka získá mutaci, která jí umožní skrýt se před imunitním systémem nebo inhibovat imunitní buňky, bude schopna se intenzivně dělit a vytvářet dceřiné buňky s podobnými vlastnostmi.

Určitě. Každý může například pečovat o svou fyzickou a duševní pohodu, a to především vyváženou stravou a pravidelným pohybem. Bylo prokázáno, že nemoci a stres negativně ovlivňují imunitní systém. Na druhou stranu se nelze spoléhat na účinnost volně prodejných doplňků stravy, které propagují posílení imunitního systému. Tyto účinky prozatím nebyly vědecky potvrzeny.

Právě z toho důvodu, že nádory jsou velice heterogenní, různorodé, jak jsem už popisoval. A ne všechny tedy mají schopnost reagovat právě na imunoterapeutickou léčbu.

Na tom intenzivně pracujeme. Hledáme parametry, které se nazývají biomarkery, a ty by měly predikovat, zda bude imunoterapie u konkrétního pacienta účinná, či nikoli. Biomarkery jsou pro rozhodování o nastavení léčby extrémně důležité. Chceme, aby imunoterapii dostávali pouze pacienti, kteří z ní budou profitovat. Imunoterapie je také poměrně nákladná, je tedy žádoucí, aby ji dostávali jen pacienti, jejichž organismus na ni bude reagovat. Dosud však bylo identifikováno pouze několik spolehlivých biomarkerů. Jedním z nich je schopnost rakovinných buněk účinně opravovat poškozenou DNA. Právě v této oblasti intenzivně spolupracuji i se společností Sotio a jejím výzkumným týmem. Dlouhodobě se snažíme identifikovat vhodné biomarkery pro imunoterapeutickou léčbu onkologických onemocnění.

Imunoterapie v současnosti přitahuje značnou pozornost, ale není jedinou formou léčby nádorových onemocnění. Mnoho vědců a výzkumných týmů pracuje na vývoji nových léčebných přístupů. Jednou z nejnadějnějších oblastí jsou již dříve zmíněné cílené protinádorové látky, které jsou pravidelně schvalovány regulatorními agenturami, jako je Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), v léčbě onkologických pacientů.

Bohužel ne tak dobře, jak tomu bylo v minulosti, což je patrné zejména na problémech s financováním akademické vědy, se kterými se potýkáme.

foto Archiv autora (publikováno se svolením)

Ano. Jeden z důvodů, i když není jediný, souvisí s objemem rozpočtu, který země přiděluje grantovým agenturám, jako je u nás National Institutes of ­Health (NIH). Pro financování kvalitního výzkumu v USA prostě není dostačující.

Agentury veřejného financování v USA kladou velký důraz na takzvanou vědeckou významnost výzkumu. Klíčové je doložit, „proč je váš konkrétní výzkum důležitý pro společnost a jaký benefit z něj veřejnost získá“. To však neznamená, že je financován pouze výzkum s okamžitým praktickým přínosem pro společnost. Existuje několik programů, které stavějí na faktu, že základní výzkum je stejně důležitý, i když jeho dopad na společnost se může projevit až s delším časovým odstupem.

Podpora vlády je klíčová pro pokrok ve výzkumu jak v obecné rovině, tak konkrétně ve výzkumu v oblasti nádorových onemocnění. A klíčem k urychlení pokroku je právě zvýšená finanční podpora. Například náklady na výzkum na všech úrovních v posledních desetiletích neustále rostly, zatímco hlavní dotační programy poskytovaly na financování konstantní částky. Všichni doufáme, že finanční prostředky alokované právě na výzkum brzy vzrostou.

Domnívám se, že taková predikce je velmi obtížná, až nemožná. Já se rozhodně necítím kompetentní na to, abych se do něčeho podobného pouštěl.

Finanční „toxicita“ léčby je brána v úvahu i ve vědeckých týmech, a kdykoli je to možné, hledáme strategie, jak minimalizovat dopady vysokých nákladů na pacienty. Někdy vás mohou překvapit i naprosto neočekávané, ale alespoň teoreticky lehce řešitelné položky, jako jsou třeba náklady na parkování pro pacienty dojíždějící do nemocnic. Přesto si myslím, že se značná část vědců v oboru onkologie zaměřuje na vývoj nových terapií, aniž by brali ohled na náklady, minimálně v prvotních fázích výzkumu. Z mého pohledu je v rámci výzkumu a vývoje nových přístupů stejně důležité soustředit se na efektivitu léčby i na její nákladovost pro zdravotnický systém či pacienta. 

Lorenzo Galluzzi (42)

• Expert v oblasti buněčné biologie a radiační onkologie.

• V současnosti je odborným asistentem Katedry radiační onkologie Weill Cornell Medical College v New Yorku, USA.

• Doktorát obdržel na francouzské Université Paris-Sud.

• Je zástupcem ředitele Evropské akademie pro nádorovou imunologii (EATI) a zakládajícím členem Evropského výzkumného institutu pro integrovanou buněčnou patologii (ERI-ICP).

• Jeho tým dlouhodobě spolupracuje se společností Sotio Biotech, konkrétně s výzkumným týmem, který se věnuje výzkumu v oblasti nádorové imunologie a imunoterapie.

• Je autorem více než 500 vědeckých článků v mezinárodních recenzovaných časopisech.

Názory v tomto rozhovoru jsou čistě osobní a nemusí se s nimi ztotožňovat primární zaměstnavatel Lorenza Galluzziho ani další společnosti, se kterými spolupracuje nebo spolupracoval.